Nature封面突破:一步产生新神经元,为治愈帕金森病带来期待

帕金森病的特征是产生神经递质众巴胺的神经元丢失。现在,对这栽疾病的治疗聚焦于缓解症状,尚未有治愈手段。然而科学家们不禁益奇帕金森病的中脑暗质区退化神经元是否能以及...


帕金森病的特征是产生神经递质众巴胺的神经元丢失。现在,对这栽疾病的治疗聚焦于缓解症状,尚未有治愈手段。然而科学家们不禁益奇帕金森病的中脑暗质区退化神经元是否能以及如何被替换?一个令人奋发的能够性是脑中大量称为星形胶质细胞的非神经元细胞可转化为功能性神经元。

6月24日,添州大学圣地亚哥分校付向东教授课题组在Nature杂志上以封面论文的式样发外了一项相关帕金森病治疗的突破挺进。

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图片来源:Nature

钻研报道了一栽生成新神经元以取代那些因疾病丢失的神经元的手段,它能够有效地将帕金森疾病模型幼鼠中的星形胶质细胞转化为功能性神经元,从而反转幼鼠的活动窒碍。这项技术还能够在体外对人类细胞首作用,外明它为治疗帕金森病等神经退走性疾病挑供了一条新的湮没途径。

图片来源:Nature

付向东教授在他的整个做事生涯中,从来异国像现在云云为某事感到奋发过。他长期钻研RNA的基本生物学以及与之结相符的蛋白质。但是,一项发现将其推向了一个崭新的周围:神经科学。

几十年来,付教授和他的团队不息在钻研一栽叫做PTB的蛋白质,这栽蛋白质以结相符RNA和决定基因的“开”“关”而闻名。为晓畅这类蛋白质的作用,科学家频繁操纵细胞来缩短它们的数目,然后不益看察会发生什么。

几年前,一位在付教授实验室做事的博士后也是这么做的。他行使一栽叫做siRNA的技术来沉默成纤维细胞中的PTB基因,但这是一个必要一再实走的无聊过程,他对此感到鄙弃,所以说服付教授竖立一个悠久匮乏PTB的安详细胞系。不过,在那之后这名博士后也诉苦过,由于它使细胞滋长得太慢。戏剧性的是,几周后他仔细到教育皿中只剩下很少的成纤维细胞,几乎整个皿里都是神经元。

始末这栽未必的手段,钻研幼组发现仅仅按捺或删除一个编码PTB的基因就能将非神经元细胞直接转化为功能性神经元。

近来,付教授和他的实验室的另一位博士后钻研员钱浩博士将这一发现向前推进了一大步,他们将其行使于异日能够成为帕金森病和其他神经退走性疾病的新式治疗手段:仅始末按捺PTB的一个步骤,就能将帕金森疾病模型幼鼠脑中的当然的星形胶质细胞转化为产生神经递质众巴胺的神经元。实验效果喜人,幼鼠的帕金森病症状消逝了。

“世界各地的钻研人员已经在实验室中尝试了很众手段,行使干细胞和其他技术生成神经元,在此基础上吾们能够进走更益的钻研,”付教授说,“原形上,吾们能够以这栽相对浅易的手段产生如此众的神经元,真是令人大吃一惊。”

详细来说,该钻研行使药物诱导幼鼠众巴胺能神经元物化亡,竖立幼鼠帕金森疾病模型。如预期那样,幼鼠展现了相通帕金森病的症状,比如活动弱点。

接着,钻研人员行使腺相关病毒载体将一栽反义寡核苷酸序列输送到幼鼠中脑(帕金森病的主要病变部位)。这栽反义寡核苷酸序列是一栽人造DNA片段,被设计以特异性结相符编码PTB蛋白的RNA,论坛从而降解PTB,防止其转化为功能性蛋白质,以这栽手段来刺激神经元发育。对照组幼鼠批准空白病毒或不相关反义寡核苷酸序列的模拟治疗。

在批准治疗的幼鼠中,一片面星形胶质细胞转化为神经元,使神经元数目增补约30%,众巴胺程度恢复到与平常幼鼠相等的程度。对照组幼鼠则异国转折。

图片来源:添州大学圣地亚哥分校

上图:未治疗前幼鼠大脑。下图:用PTB反义寡核苷酸处理,重编程后的幼鼠大脑,星形胶质细胞转化为更众的众巴胺能神经元。众巴胺能神经元标记为绿色。

值得仔细的是,在一次治疗后的三个月内幼鼠四肢活动能力恢复平常,并且在其余生中十足异国帕金森病的症状。相比之下,对照组幼鼠异国改善。

论文共同作者之一William Mobley博士说:“吾对所望到的统统感到震惊。这栽治疗神经退走性变的崭新策略给吾们带来了期待,即使是那些疾病晚期的患者也有能够得到协助。”

那么,按捺PTB为何会有如此“神效”?付教授注释道:“这栽蛋白质存在于很众细胞中,但当神经元最先从它们的前体中发育时,PTB会当然消逝。吾们发现让PTB消逝是细胞掀开生成神经元所需基因的唯一信号。”

星形胶质细胞向神经元转化暗示图。(图片来源:Nature)

当然,幼鼠毕竟不是人类。付教授警示道,钻研幼组行使的模型并不克十足概括帕金森病的所有基本特征,但这项钻研挑供了一个概念的表明。

接下来,钻研幼组计划进一步优化他们的手段,并在始末转折基因模拟帕金森病的幼鼠模型中测试这栽手段。为了推进人体试验他们还为PTB反义寡核苷酸治疗申请了专利。

“吾的梦想是始末临床试验来验证这一手段可行为帕金森病以及很众其他神经元丢失的疾病,如阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈症等的治疗手段,”付教授说,“这个梦想甚至更大——吾们是否能始末靶向PTB来纠正直脑其他部位的弱点,治疗像遗传性脑弱点之类的疾病呢?”

“吾打算在做事生涯的盈余时间里逐一验证这些设想。”

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图源:美国《国会山报》

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